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Introduzione
Grave malattia ereditaria causata dalla mutazione del gene GLA, la Malattia di Fabry si caratterizza per l’accumulo di sfingolipidi nei lisosomi. Microscopiche vescicole ripiene di enzimi litici per processare le sostanze organiche, i lisosomi hanno il compito di isolare dal resto della cellula gli enzimi con attività litica, che potrebbero, in caso contrario, attaccarla e distruggerla.
Chiamata anche Malattia di Anderson-Fabry, angiocheratoma diffuso e deficit di alfa-galattosidasi A, la Malattia di Fabry si manifesta in genere in età infantile con dolori e la comparsa di macchie rossastre (soprattutto su cosce ed inguine), per poi progredire andando a colpire il cuore, il sistema nervoso, i reni e i vasi sanguigni.
La durata media della vita di chi ne soffre è di 40 anni ma, grazie alle terapie oggi a disposizione, è possibile per i malati vivere più a lungo. La prognosi è tanto migliore quanto prima viene impostata la terapia. Nella maggior parte dei casi questa consiste nella somministrazione dell’enzima alfa-galattosidasi ma, talvolta, può richiedere la dialisi o il trapianto di rene.
Delle malattie da accumulo lisosomiale, la Malattia di Fabry è la più diffusa. Si stima colpisca 1 persona su 80.000, ma, considerando i casi ad esordio tardivo, l’incidenza si attesta attorno a 1/30.000.
Che cos’è la malattia di Fabry?
La Malattia di Fabry è una malattia genetica grave e rara. Si manifesta quando il gene GLA (sito sul cromosoma X) subisce una modificazione che ne pregiudica la funzione.
Il gene GLA produce l’enzima alfa-galattosidasi A, indispensabile per la lisi del globotriaosilceramide. Se questo non funziona come dovrebbe, le molecole a monte del processo si accumulano all’interno dei lisosomi, danneggiando le cellule. La persona manifesta una sintomatologia neurologica, dermatologica, oculare, gastrointestinale, cerebrovascolare, renale e cardiaca.
La Malattia di Fabry appartiene al gruppo, comprendente circa cinquanta esponenti, delle malattie da accumulo lisosomiale. In ognuna di queste patologie, i lisosomi non funzionano a dovere per diversi motivi.
Le cause
Alla base della Malattia di Fabry c’è una mutazione del gene GLA, posto sul cromosoma sessuale X. Tale gene è necessario per la produzione dell’enzima alfa-galattosidasi A, necessario per scomporre il globotriaosilceramide in molecole più semplici.
Nel paziente che soffre della Malattia di Fabry, la produzione di alfa-galattosidasi A è minore. Di conseguenza, le molecole non scomposte di globotriaosilceramide si accumulano nei lisosomi e le cellule vanno in sofferenza.
Le cellule maggiormente colpite sono quelle dei vasi sanguigni, dei reni, del cuore e del sistema nervoso.
La patologia è di tipo ereditario. Nello specifico, è una malattia ereditaria recessiva legata al cromosoma X. Ciò significa che, per il manifestarsi dei sintomi più gravi, tutti i cromosomi X di tutte le cellule devono contenere il gene GLA mutato. Ecco dunque che, se la mutazione riguarda un solo cromosoma (nel caso ne siano presenti due, ossia nelle donne), la persona non manifesta sintomi severi ma è una portatrice sana della malattia. Avviene infatti la cosiddetta “compensazione”: il cromosoma X sano compensa il cromosoma X mutato. Se una portatrice sana ha un figlio da un uomo sano, il figlio maschio ha il 50% di possibilità di nascere malato, in quanto, nei soggetti di sesso maschile (che hanno un solo cromosoma X) il meccanismo di compensazione non si verifica. Una femmina, per nascere malata, deve essere figlia di una portatrice sana e di un uomo malato. Ecco dunque che, la Malattia di Fabry, è una malattia prevalentemente maschile.
I sintomi
La Malattia di Fabry si manifesta generalmente nei primi anni di vita, ma i sintomi sono lievi e vaghi (motivo per cui viene quasi sempre diagnosticata quando la sintomatologia si aggrava).
I sintomi tipici della patologia sono:
- dolore gastrointestinale, a causa di un malfunzionamento dei vasi sanguigni;
- dolore a mani e piedi (acroparestesia), probabilmente causato da danni ai nervi periferici: le dita, le piante dei piedi e i palmi delle mani sono dolenti;
- macchie scure sulla pelle (angiocheratomi): piccole formazioni vascolari, asintomatiche, cupoliformi e di colore rosso-blu-nero, che interessano oltre l’80% dei pazienti e che si concentrano nella zona pelvica;
- diarrea cronica, che può accadere anche 12 volte in un giorno e si accompagna spesso a crampi al basso ventre, alternata a periodi di stitichezza;
- nausea postprandiale;
- senso di pienezza e pesantezza durante i pasti;
- problemi renali, che cominciano in genere in età pediatrica con proteinuria (quantità anormali di proteine nelle urine) e microalbuminuria (presenza dell'albumina nelle urine). Se non trattate tempestivamente, queste problematiche possono originare un’insufficienza renale cronica che, in uno stadio avanzato, può essere risolta solo con la dialisi o un trapianto di reni;
- problemi uditivi, dal tinnito (acufene intermedio a frequenza elevata) alla sordità
- vertigini;
- opacità corneale (o cornea verticillata), depositi corneali intra-epiteliali di particelle lipidiche di colore giallo-bruno che non inficiano la vista;
- anidrosi (incapacità di secernere sudore) o ipoidrosi (riduzione della quantità di sudore prodotta);
- problemi cardiaci, dalle aritmie cardiache e ventricolari all’ipertrofia del ventricolo sinistro, fino alla cardiomiopatia restrittiva e al cuore ingrossato.
La Malattia di Fabry, specialmente se non individuata per tempo, può provocare gravi conseguenze agli organi interni. Innanzitutto, può causare danni ai reni, ma anche malattie cardiache e predisporre l’individuo a trombosi, ictus e ischemie. La patologia, progredendo, arriva ad interessare l’area neurologica, dermatologica, gastrointestinale, oculare, cardiovascolare e renale.
La diagnosi
Essendo una malattia genetica ereditaria, la Malattia di Fabry non può prescindere da un’accurata anamnesi familiare: è possibile, infatti, che più membri all’interno della famiglia ne soffrano. Per effettuare lo screening è sufficiente sottoporsi ad un prelievo di sangue, su prescrizione del medico. In questo modo, i familiari in cui è presente il gene “difettoso” ma non presentano sintomi, verranno sottoposti ad un costante monitoraggio, mentre chi ha già sviluppato una sintomatologia può essere trattato sin da subito.
La diagnosi vera e propria della Malattia di Fabry avviene tramite un esame del sangue per verificare i livelli di attività dell’enzima alfa-galattosidasi (alfa-GAL) che, nelle persone che soffrono della patologia, sono molto bassi. Un altro importante test è il test genetico per verificare la presenza della mutazione sul gene GLA del cromosoma X.
La terapia
La terapia per la Malattia di Fabry è una terapia enzimatica sostitutiva: al paziente viene somministrata una copia dell’enzima alfa-galattosidasi A, creata in laboratorio. In questo modo, le funzioni dell’enzima vengono vicariate dall’enzima esogeno. Ad oggi, non è possibile una guarigione dalla patologia, la mutazione del gene GLA è permanente ma, con la giusta terapia, si può ridurre la sintomatologia e allungare l’aspettativa di vita. La prognosi è oggi di 58,2 anni per gli uomini e di 75,4 per le donne (contro i 74,7 e gli 80 degli individui sani).
I farmaci maggiormente impiegati sono:
- il Fabrazyme, soluzione somministrata via flebo il cui principio attivo è l'agalsidasi beta;
- il Replagal, soluzione per infusione che contiene la sostanza attiva agalsidasi alfa;
- il Galafold, medicinale in capsule riservato ai pazienti sopra i 16 anni.
Il medico potrà prescrivere poi, a seconda dei sintomi avvertiti, antidolorifici, medicinali contro i disturbi gastrointestinali, fluidificanti del sangue, farmaci contro l’ipertensione, farmaci per regolarizzare il battito cardiaco e - nei casi più gravi - la dialisi.
